【关键词】唑来膦酸；骨质疏松症；临床应用；不良反应
骨质疏松症是多种原因导致骨吸收与骨形成动态平衡失调，以低骨量、骨组织微结构破坏和骨强度下降为主要特征，引起骨质脆性增加和骨折发生的全身性的骨代谢疾病。骨质疏松症使骨骼脆性增加，进而提高了患者骨折的发生率，尤其是脊柱、双髋、双腕、骨盆以及上臂骨折的发生风险。在我国，长期以来对骨质疏松症重视度不够高，患者的依从性差，增加了临床诊治的困难，因而也大大提高了骨质疏松性骨折的损伤率、病残率，甚至死亡率。其主要临床表现为骨性疼痛和骨折的发生，而老年人骨折后因长期卧床，引起坠积性肺炎、褥疮、深静脉血栓形成等一系列并发症，严重威胁着患者的生命安全，也给家庭和社会增加了沉重的负担[1]。因此，如何有效地治疗骨质疏松症和预防骨质疏松性骨折就显得尤为重要。
目前，临床上骨质疏松症的最常用药物为钙剂（如碳酸钙）、维生素D3（如骨化三醇）和抗骨吸收药（如降钙素或口服双膦酸盐）。但由于口服双膦酸类药物对消化道的刺激性、鼻喷或注射用降钙素的过敏性、药物起效作用慢，以及患者的依从性差，使得患者擅自停用或漏服，阻碍了骨质疏松症的预防和治疗。第3代双膦酸类药物――唑来膦酸是目前较为高效的抗骨吸收药物，通过短时（15min）
静脉输注给药，患者有良好的耐受性，最大程度保证了药物的依从性和持续性，能够有效缓解骨痛，并逐渐增加骨密度（BMD），进而降低骨折发生的风险，其疗效已得到肯定[2]。
1唑来膦酸的作用机制
唑来膦酸是一种对骨具有特异性的双磷酸化合物，它能抑制破骨细胞活性而降低骨吸收。其主要作用机制是：通过抑制破骨细胞的活化及其增生来抑制骨质吸收，减少骨基质生长因子的释放；唑来膦酸类似焦磷酸盐的生物活性骨架对骨具有强烈的亲和力，特别是在骨骼代谢率高的部位，易于被具有破骨作用的破骨细胞摄取，因此在骨内十分稳定，作用持久；唑来膦酸具有抑制破骨细胞吸收骨的能力，通过降低破骨细胞对骨骼表面的吸附作用，抑制其生物活性，减少破骨细胞寿命，从而抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，抑制溶骨性病变、降低骨吸收、缓解疼痛；通过抑制甲醛戊酸途径以及干扰细胞周期，唑来膦酸还可以诱导破骨细胞和其前体细胞的凋亡过程，达到抗骨质吸收的目的[3]。体外实验证明，唑来膦酸也可以作用于人类成骨细胞（osteoblast）促进骨的合成代谢，并能影响成骨细胞前体的分化与增殖，促进骨的再生与形成[4]。
2唑来膦酸的临床应用
2.1绝经后骨质疏松症女性骨量保存随着绝经后雌激素介导作用减弱而逐渐降低，与此同时，自身BMD峰值也随之下降，因而女性骨质疏松症的患病率是男性的3倍左右。目前，大部分用于治疗骨质疏松症的药物通过抑制骨吸收作用平衡骨代谢障碍，维持正常的骨量和骨强度，从而减少女性绝经后的骨折发生风险，其中双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的首选药物[5]。
汪茜等[6]选择80例绝经后骨质疏松症患者，随机分成A、B两组，每组40例，钙尔奇D600mg+骨化三醇0.5μg设为A组；在此基础上加用唑来膦酸静脉输注给药为B组，治疗前及治疗后3个月、6个月分别用视觉模拟疼痛评分（Vasualananlogyscale，VAS）方法对患者进行疼痛疗效评估，同时测量腰椎及股骨颈BMD，结果，A组治疗后3个月VAS评分较治疗前明显下降
（P<0.01），治疗后6个月较治疗前下降更明显（P<0.001）；B组治疗后与同期A组比较，下降更明显差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01）；A组3个月后腰椎（L2～4）侧位及左股骨颈BMD较治疗前均增加，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后6个月改善更明显，差异有统计学意义
（P<0.01）；而B组治疗3个月及6个月后腰椎（L2～4）侧位及左股骨颈BMD增加，较A组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.001）。提示在单纯补充钙剂及骨化三醇基础上联用唑来膦酸钠治疗可显著缓解骨骼疼痛，提高绝经后骨质疏松症BMD，降低骨转换。
孙敬华等[7]将175名患者随机分为两组，采用随机对照研究，观察期为2年。实验组87例原发性骨质疏松症妇女口服元素钙500mg（碳酸钙）和阿法骨化醇1周后给予密固达[唑来膦酸，5mg・（100mL）-1]静脉输液，并比较治疗前后骨密度及肾功能的变化、骨折及不良反应发生率；对照组88例口服骨化醇及钙剂。结果显示，输注唑来膦酸后患者髋关节及腰椎（L2～4）BMD较对照组明显提高，疼痛较前明显缓解，肾功能无损害，连续输注无1例患者发生腰椎骨折，输注后2d
内不良反应为低热、关节痛、肌痛、流感样症状等，1例出现房颤。提示唑来膦酸对绝经妇女骨质疏松症的治疗安全有效，能够降低骨折的风险。
2.2老年性骨质疏松症骨质疏松症是中老年人常见病、多发病，具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高医疗费和低生活质量。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现[8]。随着我国社会老龄化的加剧，老年性骨质疏松症的预防和治疗也显得尤为重要。
翟明玉等[1]临床收集120例老年严重骨质疏松症患者，随机分为治疗组（60例，平均年龄67.6岁），给予钙尔奇+阿法骨化醇+唑来膦酸钠；对照组（60例，平均年龄66.4岁），给予钙尔奇+阿法骨化醇。治疗前与治疗2周以后对两组患者疼痛程度进行评估，测定两组患者治疗前和治疗12个月后髋部及腰椎的BMD，检测治疗前后血钙、磷、碱性磷酸酶（AKP）水平变化，观察治疗过程中药物不良反应状况。结果显示，排除3例治疗中脱落患者后，治疗组（57例）骨痛缓解程度及骨密度改善程度明显优于对照组（53例）（P<0.05）。治疗组AKP较治疗前明显下降，两组血钙、血磷及对照组AKP治疗前后无明显改变（P>0.05）。提示唑来膦酸钠对于严重老年性骨质疏松症患者能显著缓解骨痛，提高骨密度。
2.3激素诱导性骨质疏松症糖皮质激素被广泛用于治疗炎症及免疫调节紊乱性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。然而，长期连续使用会导致如骨质疏松、增加骨折风险等不良反应，研究发现，连续使用3个月的糖皮质激素会增加上述风险[9]。
陈根强等[10]选取糖皮质激素诱导的骨质疏松患者120例，随机双盲试验，分为唑来膦酸组和利塞膦酸组，每组60例，疗程均为12个月，比较两组患者的骨密度及血清β-CTX及骨形成标志物PINP浓度等指标，结果显示，唑来膦酸组患者治疗后血清β-CTX浓度远低于利塞膦酸组患者血清浓度（P<0.05）。提示唑来膦酸静脉滴注能够显著增加腰椎及股骨颈骨密度基值，降低β-CTX及PINP血清浓度，治疗效果远优胜于利塞膦酸。
3唑来膦酸的经济学分析
目前，临床上治疗骨质疏松症的常用药物有抑制骨吸收药物、促进骨形成药物和骨矿化盐及中成药等，但对于慢性病既要考虑疗法安全性、有效性，也要考虑其经济因素，使疗效性价比最优化。
李玉玲[11]将300例患者随机分成3组，A组给予阿仑膦酸钠维D3片70mg，每周1次，晨起
1片；B组给予鲑鱼降钙素鼻喷剂，每日1次，每次100IU；C组给予唑来膦酸注射液4mg，每年1次。3组疗程均为1年，3组患者均同时补充钙剂，进行疗效观察，并采用药物经济学分析法进行经济学分析，结果显示，在骨疼痛症状改善方面：A组65.00%、B组50.00%、C组85.00%，C组疗效高于A组、B组，3组疗效比较，差异有统计学意义
（P<0.05）；经济学方面：A组、B组、C组的成本效果比分别是60.12，46.59，41.80，C组优于A组、B组，提示唑来膦酸组为疗效性价比最高。
4唑来膦酸的安全性和不良反应
静脉输注唑来膦酸后，常见的不良反应为类似流感的症状（如发热、关节痛、肌痛和骨痛）、疲乏、胃肠道反应、贫血、体虚、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等，大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可[12]。使用唑来膦酸有可能发生肾功能损害，这与双膦酸盐的快速肾排泄作用相关[13]。近年来，也有报道其他的不良反应，如对颌骨骨质的影响、全身皮疹、药物性肝损伤等。唑来膦酸的不良反应与其他二膦酸盐类药物有相似性，并且克服了口服二膦酸盐胃肠道反应大的不足，不良反应轻微而短暂。
为提高唑来膦酸的安全性，减少不良反应，应注意下列问题：禁止与肾毒性药物及其他二膦酸盐合并使用；孕妇、哺乳期妇女、严重肾功能不全者禁用；儿童使用的安全性及其有效性尚未确定；对本品及其相关药物过敏者禁用；心血管疾病、阿司匹林敏感性哮喘患者、血钙较低者慎用；慎与氨基糖苷类抗生素和强效利尿剂合用，可能引起血钙过低而导致危险；另外，与抗酸药、铁剂或含二价金属离子的药物合用，都会降低其生物利用
度[14]。
5小结
使用唑来膦酸治疗原发性和继发性骨质疏松症，给药途径方便，每年1次静脉输注给药，且持续时间不长，不影响患者的日常工作生活；经过对患者筛查，基本上无严重的药物不良反应轻微不良反应，可以耐受，多于治疗后3d内发生并缓解，心电图、肝功能及肾功能在给药前后无显著变化，说明药物有良好的安全性；尤其为不能耐受胃肠道刺激、吞咽困难和限制不能口服双膦酸盐药物治疗骨质疏松症的患者，和禁忌使用雌激素治疗的女性患者，提供了一种更好的治疗方法。唑来膦酸（每年4mg）静脉输注给药可确保患者的依从性，能够有效地提高患者BMD、缓解骨痛、降低骨折发生风险，是一种安全、高效的骨质疏松症治疗方法[15]。
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【关键词】丹参酚酸；类风湿性关节炎；骨质疏松
类风湿性关节炎（RA）在疾病发展和治疗过程中会并发骨质疏松，骨关节的破坏和骨质疏松是其致残的主要原因。新的研究表明[1]，骨矿密度减少在RA病程早期就已经出现，抗骨质疏松的治疗在疾病早期即应考虑。此外，RA引起骨质疏松跟激素疗法有关，糖皮质激素治疗RA过程中会诱发或加重骨质疏松。选择有效的治疗方法，治疗RA致骨质疏松成为临床科室研究的重点问题[2]。本研究通过对丹参酚酸抗RA致骨质疏松的实验进行观察和分析，现报告如下。
1材料与方法
1.1材料首先建立RA的大鼠模型，1月龄雌性SD大鼠每只于左后足跖皮内注射浓度为2.5mg/ml的Ⅱ型胶原蛋白（collagenⅡ，CⅡ）0.1ml（将酸可溶性CⅡ用弗氏完全佐剂配成于CⅡ浓度为2.5mg/ml乳剂）。1周后以相同剂量于每只大鼠尾部及左后足跖部加强注射1次。2周后把上述成功建立RA模型的大鼠筛选出40只，随机分为生理盐水组、丹参骨宝高剂量组、丹参骨宝中剂量组、丹参骨宝低剂量组，每组10支。灌胃1次/d，连续给药12周。给药12周后处死取材。
1.2方法
1.2.1制备丹参总酚酸称取干燥至恒质量的丹参饮片适量，以80%的乙醇溶液为溶剂，按体积比1：5加入，置锥形瓶中，混匀，放入超声清洗器中超声提取30min，冷却至室温，过滤取滤液，滤渣再进行二次超声振荡提取，合并滤液，密闭冷藏保存，备用。采用Folin-Ciocalteu法测定总酚酸含量。
1.2.2通过ELISA法对三种类风湿因子IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF阳性率、抗CCP抗体和OPG、RNAKL进行测定。
1.3观察指标观察研究对象三种类风湿因子IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF阳性率、抗环瓜氨酸多肽抗体（抗CCP抗体）、骨保护素（OPG）、核因子κB受体激活配体（RNAKL）指标变化情况：IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF阳性率判定标准是≥20RU/ml。
1.4统计学方法采用统计学软件SPSS19.0建立数据库。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P
2结果
研究对象IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF阳性率、抗CCP抗体、OPG、RNAKL情况，见表1。丹参骨宝高、中、低剂量组IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF阳性素、抗CCP抗体、OPG、RNAKL均优于生理盐水组，差异均具有统计学意义（P
3讨论
类风湿性关节炎（RA）及RA性骨质疏松是一种老年性、疑难性重症疾病，对人类和社会危害极大[3]。RA患者的骨丢失有三种类型：关节软骨下骨和关节边缘骨丢失、受累关节周围骨丢失、躯干和四肢骨骼广泛骨丢失。研究证实[4]，在各关节骨质破坏的环境中，破骨细胞是骨侵蚀和骨质疏松的主要因素。此外，炎症因子作用下的成骨细胞加速凋亡和成骨细胞的功能下降，使RA中的成骨细胞数量不足，功能不佳；在加上过度活化的破骨细胞系统，这就使得骨重建的平衡大大偏向骨丢失的一端。而治疗RA过程中，大量使用糖皮质激素药物，会诱发或加重骨质疏松，因此糖皮质激素治疗RA受到一定的限制。目前国内约有400万RA患者，如能寻找到一种低毒有效的药物将大有市场[5]。因此，将丹参酚酸开发成防治RA性骨质疏松的新药，将造福于广大RA患者，具有良好的市场前景和具有广阔的发展前景。丹参是著名抗衰老中药，为唇形科植物丹参（salviamiltiorrhizabge）的干燥根，是著名的传统中药，具有抗氧化、改善微循环防止血栓形成等多种功能[6]。丹参可促进骨愈合，预防股骨头坏死，有效降低绝经期妇女骨质疏松血中骨吸收生物指标，还具有抗炎和增强免疫的调节作用[7]。近代已从中分离得多种化学成分，包括脂溶性成分和水溶性成分，水溶性成分有原儿茶醛、丹参素（丹参酸甲）、丹参酸乙等。丹参富含丹参素，丹参酚酸等具有抗脂质氧化、扩张血管、改善微循环作用，也具有抗炎和增强免疫的调节作用的活性成分[8]。但丹参酚酸是否对RA性骨质疏松有预防作用未见有相关报道，本研究通过成功建立RA模型的大鼠筛选出40只，随机分为生理盐水组10只、丹参骨宝高剂量组10只、丹参骨宝中剂量组10只、丹参骨宝低剂量组10只。结果：丹参骨宝高剂量组、中剂量组、低剂量组IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF阳性率、抗CCP抗体、OPG、RNAKL均优于生理盐水组，提示丹参酚酸可以有效的改善风湿性关节炎并骨质疏松的各项因子阳性率和因子水平。
综上所述，丹参酚酸开发成治疗类风湿性关节炎致骨质疏松的相关药品或食品具有重要的社会意义和经济价值。
参考文献
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只补“主料”壮骨难
钙是人体内含量最多的元素，总量约有1200克，也是最容易缺乏的元素之一。其中99％贮存在骨骼和牙齿中，1％存在于血液和细胞外液中。血液中的钙水平保持在一个稳定的范围，对维持人体生命的正常生理活动有着重要的作用。为此，人自身有一套精确、灵敏的血钙稳定调节系统。在此系统的作用下，当人体摄入和吸收的钙不足时，骨骼中的钙就会释放出来，以维持血中钙浓度的稳定；反之，当摄入和吸收的钙满足人体代谢所需要的量时，其余的钙就会被储存于骨骼中，避免血钙过度升高。
骨质疏松与钙的关系的根本点在于，骨质疏松是由于人体内分泌代谢功能紊乱，钙、磷代谢失调，骨骼无法有效地吸收、利用钙元素。所以，不提高骨骼对钙元素的摄取率，任何形式的单纯补钙都是徒劳的。更关键的是，从体外补充的钙首先进入血液，血钙浓度提高了，但要让血钙转化为骨钙，还需要钙以外的物质来帮助，共同合成骨质。
补充“辅料”很重要
众所周知，骨质疏松等骨骼疾病的主要原因是缺钙，但是，许多人无论怎样补钙也不能控制住骨质疏松的发生。实验证实，如果缺乏胶原蛋白来吸附和固定钙，即便补足了钙这一主要原料，也无法达到理想的效果。
研究发现，骨质是由胶原蛋白网状结构和黏附在其中的钙盐组成的，胶原蛋白网状结构保持完整和强韧，才能够将钙盐固化在骨骼中，维持正常的代谢平衡。如果骨骼中的胶原蛋白大量流失，钙盐便缺少了可依附的结构，骨骼就会逐渐变脆。疏松，韧性减弱，易发生骨折。
因此在补充“主料”的同时，还得摄入足够的可与钙结合的“辅料”――胶原蛋白，才能使钙在体内较快地被消化吸收，到达骨骼部位并沉积。人体的脊椎骨、髋骨、关节和骨骺等部位，胶原蛋白含量高达90％以上。在骨骼的代谢过程中，骨丢失的80％都是胶原蛋白。随着年龄增长，人体自身合成胶原蛋白的能力逐渐下降。骨骼代谢长期处于负平衡状态，骨丢失大于骨形成，胶原蛋白的流失使骨骼腔隙和空洞越来越多，导致骨骼病变。
[关键词]青娥丸；药动学；药效学；京尼平苷酸；补骨脂素；异补骨脂素
Analysisonpharmacokineticspharmacodynamicscorrelationof
effectiveingredientsofQing′ewan
LIULing1，2，WENGZebin3，WANGHeng1，2，ZHUXingyu1，2，CHENZhipeng1，2，WULi1，2，LIWeidong1，2*
（1JiangsuKeyLaboratoryofChineseMedicineProcessing，NanjingUniversityofChineseMedicine，EngineeringCenter
forStandardizationofTraditionalChineseMedicineProcessingunderStateMinistryofEducation，Nanjing210046，China；
2PharmacyCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210046，China；
3ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China）
[Abstract]TostudythepharmacokineticsofthreeactiveingredientsinQing′ewan，namelygeniposidicacid，psoralenandisopsoralen，inrats，inordertoinvestigatetheircorrelationintheantiosteoporoticeffectTheratsweretakenbloodfromtheireyesocketsatdifferenttimepointsafterbeingorallyadministeredwithrawandsaltprocessedQing′ewanGeniposidicacid，psoralenandisopsoraleninratsplasmaweredeterminedbymeansofUHPLCMS/MStodrawtheconcentrationtimecurveTheproliferationrateofosteoblastswastakenasthepharmacodynamicindex，anddeterminedbyMTTmethodtodraweffecttimecurveIncomparisonbetweentheeffecttimecurveandtheconcentrationtimecurve，thebloodconcentrationsofgeniposidicacidandpsoralenwereclosetothepeakwhenthecellproliferationratereacheditspeak，indicatingagoodcorrelationbetweenthemThepeakbloodconcentrationofisopsoralenwasslightlylaggingbehindthepeakofefficacyAccordingtothecorrelationanalysisafterfittingtheeffecttimecurveandtheconcentrationtimecurve，saltprocessedQing′ewanhadabettercorrelationthantherawoneTheaboveexperimentalresultsshowedthattheeffecttimecurveandtheconcentrationtimecurveofgeniposidicacidandpsoralenhadagoodcorrelation，andthecorrelationofsaltprocessedQing′ewanwasbetterthantherawone
[Keywords]Qing′ewan；pharmacokinetics；pharmacodynamics；geniposidicacid；psoralen；isopsoralen
doi：10.4268/cjcmm20162323
青娥丸首载于宋代《太平惠民和剂局方》，并收载于2015年版《中国药典》，主要用于治疗肾虚腰痛，起坐不利，膝软乏力。处方组成为盐杜仲、盐补骨脂、核桃仁（炒）以及大蒜[1]。
方中君药杜仲能促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞活性[2]。研究表明，杜仲中京尼平苷酸、紫云英苷、黄芩苷、咖啡酸4种成分有促进成骨细胞分化成熟的能力，是杜仲抗骨质疏松的活性成分。其中京尼平苷酸还能抑制成骨细胞D化为破骨细胞[3]。臣药补骨脂能刺激成骨细胞增殖，减少骨量丢失[4]；还有很强的雌激素样作用[5]。补骨脂中主要活性成分为香豆素类，包括补骨脂素和异补骨脂素等。补骨脂素具有植物雌激素作用[6]，能促进成骨细胞分化成熟[7]，抑制破骨细胞分化成熟[8]；异补骨脂素也具有雌激素样作用[9]，可选择性作用于雌激素受体，促进成骨细胞分化成熟[10]，还能与锌联合应用协同增效，促进成骨细胞相关转录因子的表达[11]，是补骨脂治疗骨质疏松的活性成分。基于方中杜仲、补骨脂药材的主要功效，结合两者主要化学成分的药理作用，复方青娥丸目前在临床上主要用于治疗骨质疏松症[1213]。实验采用UHPLCMS/MS监测青娥丸方中有效成分的药动学变化，以青娥丸生品与盐品含药血清对成骨细胞的增殖率为效应指标，评价青娥丸有效成分与其抗骨质疏松作用的相关性，进一步探讨青娥丸抗骨质疏松的药效物质基础。
1材料
11仪器与试剂
液相色谱输液泵（LC10ATvp泵，日本岛津公司）；5500MS系统三重四级杆质谱仪（美国ABSCIEX公司）；BEHC18分析柱（21mm×100mm，17μm，Water公司）；C18保护柱（21mm×10mm，17μm，Water公司）。
京尼平苷酸（纯度>990%，四川维克奇生物科技有限公司）；大黄酸（纯度>990%，中国食品药品检定研究院）；补骨脂素（纯度>990%，上海友思生物技术有限公司）；异补骨脂素（纯度>990%，上海友思生物技术有限公司）；滨蒿内酯（纯度>990%，上海友思生物技术有限公司）；甲醇（色谱纯，加拿大Calepure公司）；甲酸（化学纯，德国Merk公司）；去离子水为实验室自制。
青娥丸生品：杜仲、补骨脂、核桃仁、大蒜，以上4味按2015年版《中国药典》制丸；青娥丸盐炙品：将杜仲、补骨脂生品按药典标准盐炙后，加核桃仁、大蒜按药典标准制丸。
12实验动物
SpragueDawley大鼠，雌性各半，体重180～220g（南京中医药大学实验动物中心），动物合格证号SCXK（沪）20080016。
13细胞培养
绝经后妇女松质骨组织由江苏省中医院骨科提供，无菌条件取出绝经后妇女股骨松质骨组织，PBS冲洗3遍。剪成1mm×1mm×1mm的骨片。放入培养皿（瓶）中，加入αMEM培养基，37℃培养24h后，弃去培养基，PBS冲洗3遍，加入胰酶消化1h，血清终止消化。加入含10%胎牛血清的αMEM培养液培养，每48h更换培养液。7～14d后细胞开始贴壁。细胞汇合铺满细胞瓶后，使用胰蛋白酶消化，1∶3传代培养，实验采用P3代细胞。
2方法
21青娥丸生品及盐炙品的制备
取青娥丸生品和盐炙品各10g，置于圆底烧瓶内，精密加入超纯水100mL，加热回流提取40min，过滤，减压浓缩至01g・mL-1，备用。
22供试品溶液中京尼平苷酸含量的测定
取21项制备的样品，分别精密吸取青娥丸生品和盐炙品供试品溶液各1mL，用纯水稀释10倍，过滤（045μm微孔滤膜），取续滤液作为供试品溶液。采用上述色谱条件，测定供试品溶液中京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的含量，其中生品中京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素的质量分数分别为2126，2148，1563mg・g-1；盐炙品中京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素的质量分数分别为3147，2159，2053mg・g-1。
23药代动力学试验
231UHPLCMS/MS测定条件液相条件：流动相01%甲酸水溶液（A）乙腈（B），梯度洗脱，0～2min，5%～50%B，2～5min，50%～95%B，5～6min，95%B，6～61min，95%～5%B，流速03mL・min-1；柱温40℃；进样量5μL。
负离子模式质谱条件：离子源为ESI源；CUR：35psi（1psi=6895kPa）；CAD：8V；IS：5500N；TEM：550℃；GS1：55psi；GS2：55psi；CE：-181V；DP：-550V；EP：-140V；CXP：-90V。用于定量分析的离子分别为[M+H]+m/z3729/1229（京尼平苷酸）和m/z2821/1830（大黄酸）。
正离子模式质谱条件：离子源为ESI源；CUR：35psi；CAD：8V；IS：5500N；TEM：600℃；GS1：50psi；GS2：60psi；CE：3022V；DP：8613V；EP：653V；CXP：969V。用于定量分析的离子分别为[M+H]+m/z1872/1310（补骨脂和异补骨脂素）和m/z2072/1511（滨蒿内酯）。
232血清样品的采集及处理SD大鼠12只，随机分为生品组和盐炙品组，每组6只，实验前12h禁食不禁水，实验期间自由饮水，实验12h后进水。按照青娥丸水提物001mL・g-1的灌胃剂量给药。分别于给药后010，025，050，075，100，150，250，400，600，1000，1200，2400h经大鼠眼球后静脉丛采血约05mL，置肝素化试管中，3000r・min-1离心10min，分离血清，-20℃冷冻保存，备用。
取大鼠血清样品100μL置于10mL具塞离心试管中，加入内标液10μL，摇振，再加入300μL乙腈，涡旋混合3min，4000r・min-1离心5min，上清液转移至小EP管中，12000r・min-1高速离心3min，取上清液5μL用于UHPLCMS/MS分析。
24药效学实验
选择对数生长期中生长旺盛的人成骨细胞，按细胞密度为8×103个/孔，接种于96孔板中，每孔100μL，培养24h，去原培养液，换无血清培养液，饥饿细胞24h，弃去无血清培养液，向96孔板中加入20%浓度的各时间点含药血清培养液，以含10%胎牛血清的培养液为空白对照，每药重复6个孔，每孔100μL，分别培养48h后，弃去培养液，加入5g・L-1的MTT溶液50μL，37℃培养4h后，吸净上清液，每孔加入150μLDMSO，在摇床上振摇10min使结晶充分溶解，用酶标仪在490nm处测定吸光值。细胞增殖率=（A样品-A空白）/（A对照-A空白）×100%。
25统计学处理
实验中所有项目检测数据均以±s表示，采用Excel软件和药动学计算程序DAS20处理，组间比较采用t检验。
3结果
31药动学结果
青娥丸生品及盐炙品的水提物灌胃给药后，采用已建立的UHPLCMS/MS分析方法，测定给药后不同时间点的大鼠血浆样品中京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的浓度，结果见图1。动力学参数通过DAS20软件进行处理，京尼平苷酸在大鼠体内的主要药动学参数见表1。从图1可知，灌胃给药青娥丸生品和盐炙品后京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的药时浓度曲线差异比较明显，表明盐炙对青娥丸中成分体内吸收影响较大。从表1的药代动力学参数可见，青娥丸盐炙品组京尼平苷酸的Cmax，补骨脂素MRT和Tmax，异补骨脂素的AUC，MRT，Tmax与生品组相比具有显著性差异，其他参数也有不同程度的升高，可能与盐炙增加了有效成分的溶出有关。
32药效学结果
青娥丸生品及盐炙品的水提物灌胃给药后，不同时间点的血清对成骨细胞具有一定的促增殖作用，其时间效应曲线见图2。
33药动学与药效学相关性分析
采用DAS20软件，对京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素血药浓度（X）与成骨细胞增殖率（Y）进行量效关系分析，用散点相关法，X取对数进行作图，见图3，以Y=a+b・lnX数学模型进行拟合，结果见表2。
由图3可以看出，京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的血药浓度与青娥丸生品及盐炙品含药血清促成骨细胞增殖能力之间具有良好的相关性，当京尼平苷酸血药浓度达到最大值时，其成骨细胞增殖率也达到最大值；当成骨细胞增殖率达到最大值时，补骨脂素和异补骨脂素的血药浓度也接近最大值，显示具有良好的相关性。
4讨论
根据受体动力学原理，药物进入机体后，先与体内特殊部位如受体相结合才能产生效应，药效强度与药物在靶部位的浓度相关。由于靶部位的药物浓度难以直接测定，一般通过检测血液中药物的浓度间接反映靶部位药物浓度，并以其预测药效强度，指导临床用药。但有时靶部位药物浓度与血药浓度并不一致，药效的消长规律也不一定与血药浓度变化过程完全同步。因此，研究药物动力学和药效动力学的相互关系，建立两者的相关性模型，对临床合理用药以及研究药物体内过程和作用机制具有重要意义。
现代研究表明，杜仲盐炙后能促进京尼平苷酸的吸收，增加其生物利用度[14]。补骨脂中补骨脂素与异补骨脂素在大鼠血液中的吸收与消除过程都较慢[15]，盐炙后能促进补骨脂素和异补骨脂素的体内吸收[16]。现有的研究大多关注于单味药材中单体化合物的药效学或药动学，未将两者结合，也鲜有研究中药复方活性成分PKPD的相关性。而中医药治疗疾病，基本是将中药配伍成复方用于临床，或制成不同剂型后进入体内起效，所以对于中药复方的研究尤为重要。本实验以复方青娥丸为研究对象，将京尼平苷酸、补骨脂素和异补骨脂素的药动学与其促进成骨细胞增殖作用的药效学结果相结合，探讨3种成分药动学与抗骨质疏松作用药效学的相关性，更能阐明复方青娥丸抗骨质疏松作用的药效物质基础，从而更好地指导临床用药，该研究模式将在中药复方的研究中起到一定的示范作用。
实验结果发现，灌胃给予生品及盐炙品青娥丸水提液后，大鼠含药血清对成骨细胞的增殖均有促进作用，且盐炙品的效果较好。比较时间效应曲线和血药浓度时间曲线可以发现，在细胞增殖率达到峰值时，京尼平苷酸和补骨脂素的血药浓度也在峰值附近，两者具有较好的相关性。异补骨脂素的血药浓度峰值相对药效峰值具有一定的滞后性。比较生品及盐炙品各成分的药动药效相关性发现，盐炙品组各成分的相关性略高于生品组（异补骨脂素除外）。揭示盐炙后青娥丸中京尼平苷酸和补骨脂素与药效的相关性更高。
由于中药药效是多种成分相互协同作用的结果，故以中药某一单体成分进行药动学和药效学研究，并不能完全反映中药复方的真实情况。后续实验中，应建立中药多成分、多靶点的药动学和药效学研究，并建立合适的数学模型，更好的为临床用药提供参考。
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【关键词】骨疏康胶囊；去卵巢；骨质疏松大鼠；骨密度；钙磷代谢
中图分类号R285.5文献标识码B文章编号1674-6805（2016）25-0159-03
【Abstract】Objective：ToinvestigatetheeffectofGushukangCapsuleonosteoporosisinovariectomizedrataboutthebonedensityandmetabolismofcalciumandphosphorus.Method：120SDfemaleratswereselectedandrandomlydividedinto4groups，normalgroup，modelgroup，Xianlinggubaogroup，Gushukanggroup，30ratsineachgroup.Thenormalgroupwerenotgivenmoldingoperation，theremaining3groupsweregivenmoldingmethodoftheovariesremoval，10dafteroperation，administeredbydrugtreatment，themodelgroupwerefedwithnormalsaline，XianlinggubaogroupwereadministratedwithXianlinggubaowatersolvent，GushukanggroupwereadministratedwithGushukangwatersolvent.After90d，thedetectionofbonemineraldensityofthe4groupsofrats（BMD），bonemineralcontent（BMC），serumcalcium（Ca），serumphosphoruscontent（P）andotherindicators.Result：Comparedwiththenormalgroup，themodelgroupratsbonemineraldensityandbonemineralcontentweresignificantlydecreased，thedifferenceswerestatisticallysignificant（P
【Keywords】Gushukangcapsule；Excisedovary；Osteoporoticrat；Bonemineraldensity；Calciumandphosphorusmetabolism
First-author’saddress：ChineseMedicineHospitalofTai’an，Tai’an271000，China
doi：10.14033/ki.cfmr.2016.25.086
近年来，随着人口老龄化程度的加深，绝经后骨质疏松的患者逐年增多，绝经后骨质疏松的发病机理复杂[1]，一般认为体内雌激素水平随着卵巢功能的衰退而下降，机体的骨代谢平衡被打破，体内的无机盐与有机质显著下降，全身的骨量下降，骨头的脆性增加，从而导致了骨质疏松的发生[2]。祖国医学认为，老年患者的肾气不足，天癸衰退，肾主骨生髓，肾气虚导致筋骨萎弱，从而出现了骨质疏松的各种表现[3]。基于此，如何从祖国医学的角度，对骨质疏松进行治疗是骨科医务工作者研究的热点[4]。仙灵骨葆胶囊在骨质疏松的治疗中应用已久，临床效果相对确切，骨疏康胶囊是应用祖国医学的传统理论结合现在制药工艺研发而成[5]，临床应用于骨质疏松的治疗中，但是在基础实验方面却没有相关研究[6]，笔者基于以上思路，将骨疏康胶囊应用于去卵巢骨质疏松大鼠中，希望从大鼠骨密度及钙磷代谢方面提供理论支持，现总结如下。
1对象与方法
1.1观察对象
选择大白鼠120只，纳入标准是健康雌性SD6个月的SPF级大白鼠，体重200～220g，由泰山医学院动物实验中心提供，实验动物的合格证书编号：鲁20130313002。
1.2药物与仪器
1.2.1采用药物本研究采用的药物是康辰骨疏康胶囊（生产厂家：辽宁康辰药业有限公司，国药准字：Z20060270，规格：0.32g/粒），由泰安市中医医院提供，按照成人与实验动物的体重剂量换算方式，成人的剂量为2.40g/（kg・d），大鼠的用药剂量为4.32g/（kg・d），打开胶囊，采用蒸馏水配成药液，对大鼠灌胃，正常组采用生理盐水灌胃，骨质疏松模型组采用生理盐水灌胃，仙灵骨葆组采用仙灵骨葆胶囊配合蒸馏水灌胃。
1.2.2实验仪器与型号骨密度仪采用的是通用电气医疗系统，美国生产，型号：Prodigy，注册号：20043301375，产品标准号：YZB/USA0509。曝光参数：标准模式，电压（kV）：76.0，电流（mA）：0.150，时间（min∶sec）：4∶08。
1.3实验方法
1.3.1造模过程120只大白鼠中，30只作为对照组，不进行造模手术。选取90只进行造模，麻醉方法为腹腔注射10%水合氯醛，剂量为0.35ml/100g，麻醉成功后取大鼠俯卧位，定位为肋骨弓下，脊柱旁开1cm，备皮后逐层切开，仔细分离局部组织，首先找到输卵管，然后顺着输卵管找到卵巢，结扎输卵管，切掉卵巢，腹腔脏器复位，逐层缝合刀口，同样的手术过程切掉对侧的卵巢，术后为了预防感染，给予青霉素80万单位肌肉注射0.1ml[7]。
1.3.2分组方法术后3d，所有大鼠均正常存活，90只大鼠采用随机数字表法分为三组，每组30只，骨质疏松模型组30只采用生理盐水灌胃，仙灵骨葆组30只采用仙灵骨葆胶囊配合蒸馏水灌胃，骨疏康治疗组采用骨疏康胶囊灌胃，液体量一样，连续灌胃90d。处死动物前要禁食12h，麻醉方式同前，手术取出双侧股骨，对取出的股骨进行编号，甲醛固定，进行下一步测定[8]。
1.3.3测定方法骨密度BMD与骨矿含量BMC的测定在给药90d后，以10%水合氯醛麻醉后用骨密度也对大鼠的全身各部位进行测定，麻醉后取腹主动脉的取血，静置2h之后，3000r/min离心后，取血清，大鼠血清钙含量（Ca）、磷含量（P）采用的是全自动生化检测仪器进行测定[9]。
1.4统计学处理
本研究的统计版本是SPSS20.0软件，数据的描述采用（均数±标准差）进行，采用单因素的方差分析，检验标准为α=0.05。
2结果
2.1四组大鼠骨密度及骨矿含量比较
与正常组比较，模型组的大鼠骨密度及骨矿含量均显著下降，差异均有统计学意义（t=5.382、3.372、2.981、4.476，P
2.2四组大鼠血钙及血磷含量比较
与正常组比较，模型组的大鼠血钙及血磷含量均显著上升，差异均有统计学意义（t=3.293、4.482，P
3讨论
本研究采用基础实验的方式，证明了祖国医学传统中药结合现在工艺研制的骨疏康胶囊对绝经后骨质疏松症的治疗效果[10]，为了充分模拟绝经后骨质疏松的病理状态，造模的方式选择为切掉卵巢的大白鼠，切掉卵巢后，大白鼠的雌激素水平直线下降，导致了骨质疏松的病理过程[11]，本研究中除了正常组之外，其余三组均进行了造模手术，模型组的大鼠骨密度及骨矿含量均显著下降，说明造模是成功的。
本研究中的观察指标中，骨密度是重要指标之一，骨密度是判断骨质疏松的重要依据[12]，有研究显示，骨密度每减少一个标准差，其骨折的概率提高2.6倍[13]。本研究显示，与模型组比较，仙灵骨葆组与骨疏康组的鼠骨密度及骨矿含量均显著升高，说明不论是服用仙灵骨葆胶囊还是服用骨疏康胶囊，大鼠的骨质疏松情况均显著改善。
血钙与血磷均是骨骼的重要成分，从侧面反映了骨代谢的情况[14]，本实验结果显示，与正常组比较，模型组的大鼠血钙及血磷含量均显著上升，说明血钙与血磷测定能够从侧面反映骨质疏松的具体情况，血钙及血磷含量越高，骨质疏松越加严重[15]。与模型组比较，仙灵骨葆组与骨疏康组的血钙及血磷含量均显著下降，说明了仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊治疗的有效性；与仙灵骨葆组比较，骨疏康组的血钙及血磷含量均显著下降，由此可见，骨疏康胶囊对骨质疏松的治疗效果要优于仙灵骨葆胶囊。
骨疏康胶囊的主要成份是大豆异黄酮、碳酸钙、维生素D、生地、茯苓、山药，具有补肾益气、活血壮骨的作用。有研究表明，骨疏康胶囊能够有效提高去卵巢大白鼠体内的雌激素水平，另外改善雌激素受体水平，发挥了类雌激素的效果，从而改善了骨代谢，降低了血钙与血磷水平，增强了骨密度[16]。
赵建平等[17]观察了骨质疏松胶囊对实验性骨质疏松大鼠骨密度的影响。方法采用了摘除大鼠双侧卵巢，术后4周，制造骨质疏松症模型，以骨质疏松胶囊1.0g/kg、2.0g/kg、4.0g/kg3个剂量灌胃去卵巢骨质疏松大鼠，连续12周，观察本品对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度、血液生化指标的影响。结果发现骨质疏松胶囊明显改善去卵巢骨质疏松大鼠一般状况，骨质疏松胶囊显著增加骨质疏松大鼠骨密度，抑制骨吸收、促进骨形成的作用，与本研究结论一致。
总之，中药复方制剂骨疏康胶囊与仙灵骨葆胶囊均能够改善去卵巢大鼠的骨质密度和骨矿含量，降低骨代谢相关的血钙与血磷水平，抑制骨吸收，促进骨生成，对于临床中两种药物的临床应用提供了理论参考，相比而言，骨疏康胶囊临床效果更佳，为骨疏康胶囊在绝经后骨质疏松患者的药物选择提供了更佳可靠的理论依据。
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【关键词】伊班膦酸钠；阿仑膦酸钠；骨质疏松
【文章编号】1004-7484（2014）06-3771-01
现如今绝经后妇女骨质疏松症的患病率逐渐增高，引起发病有遗传、生活方式、营养等，主要原因是雌激素缺乏[1]；而对骨密度过低女性患者应采用双磷酸盐治疗，以增加骨量，提高骨密度，预防骨折发生。本文主要是针对伊班膦酸钠和阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松，现做出骨量变化和临床疗效的报道：
1资料和方法
1.1基本资料
选择2011年5月～2013年2月已经自然绝经至少2年以上的中高龄妇女76人，年龄为50至78岁，绝经年龄大于等于40岁；骨密度仪测量腰椎（L2～4）或者髋部骨密度BMD的T值小于等于-2.5个标准差。将其随机分为A（伊班膦酸钠组）、B（阿仑膦酸钠组）两组，每组38人。两组患者在性别、绝经时间、体质指数、腰椎BMD总髋BMD以及既往骨折率方面均无明显差异（P>0.05），具有可比性。
1.2方法
对所有绝经后骨质疏松患者均睡前服用元素钙和维生素D，用法用量为：元素钙500mg，维生素D200IU，每日1片。与此同时给A组（伊班膦酸钠组）患者每月服用150mg伊班膦酸钠片剂（规格：50mg/片）治疗，每次3～4片，注意餐前空腹服药，药后0.5～1小时内不要平卧；2次/d。给B组（阿仑膦酸钠组）患者服用70mg阿仑膦酸钠片（规格：70mg/片）治疗，每周服用一次。患者研究疗程均为1年。
1.3观察指标
使用双能X线骨密度测量仪（LUNAR，EXPERT-XL型）分别测量腰椎与髋骨密度[2]，测量时间为治疗前后的6个月和12个月。并且在测量期间对患者进行常规实验室检查（血尿常规、肝功能等[3]）。
疗效评价指标：依据腰椎总髋骨密度BMD变化率=（试验后-实验前）/实验前×100%为标准。显效：总髋骨密度BMD变化率增加大于2%有效：总髋骨密度BMD变化率增加为0%-2%无效：总髋骨密度BMD变化率没有发生改变或下降。总有效率等于显效率率和有效率之和。
1.4统计学处理
2结果
2.1两组患者不同时间BMD的变化比较
治疗1年后，各项常规试验室检查都没有发现明显的异常。实验结果显示，A组在治疗6个月时腰椎BMD上升5.95%，股骨颈上升0.18%，髋部总量上升2.15%；12个月时上升11.25%，股骨颈上升3.68%，髋部总量上升1.98%；B组在治疗6个月时腰椎BMD上升7.43%，股骨颈上升0.21%，髋部总量上升2.35%；12个月上升13.24%，股骨颈上升2.88%，髋部总量上升1.99%；；二膦酸盐可明显改善两组腰椎骨量，两组不同时间比较骨量无明显差异（P>0.05），详见表1。
3讨论
随着年龄的提高，女性患绝经后骨质疏松的概率不断增加。而针对绝经后骨质疏松症的治疗，一般是在雌激素替代疗法、补充维生素D和钙剂的基础上，对骨密度过低并有骨折风险的女性患者采用双磷酸盐治疗，从而增加骨量，提高骨密度，进一步预防骨折发生[4]。双磷酸盐是如今临床疗效最好、应用最广、研究最全面的一类抗骨吸收药，对治疗各种骨质疏松效果明显。伊班膦酸钠相对于阿仑膦酸钠临床副作用少，服用方便，疗效确切，在临床治疗绝经后骨质疏松上发展潜力好；临床上有一定的优越性。
但美中不足的是骨质疏松是一个需要长期治疗的慢性病，对药物顺应性要求较高，而二磷酸盐的顺应性较低，有待日后研究进一步提高。
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