保健措施各种保健措施对微生态平衡都可以起到良性或恶性影响,从微生态学角度对各种保健措施进行监测,可为其提供科学的依据。中医中药中医中药可改变舌象。不同的舌象,有不同的菌群结构。研究显示某些中药确是理想的微生态调节剂,不仅能起到益生元的作用,还可以提高机体免疫功能,并且具有扶植正常菌群生长繁殖的中药与益生菌同用,效果更佳。此说明中医中药的研究,特别是一些名方、验方的研究,完全可借助微生态学的研究。健康长寿国内外都有对长寿者肠道菌群的研究,结果发现长寿老人肠道内的双歧杆菌较对照组明显增高,因此研究微生态的规律,对人类的健康长寿有很大的贡献。其他宇航员、潜水员及极地人员的肠菌群经研究发现有定性与定量的变化。在外环境发生极端变化时,人体的微生态平衡必将发生变化,对此如何看待又如何处置,将是重要的研究课题。总之,微生态学的研究在医学领域中有独特的重要性。有关胃肠道微生态学的理论与实践正在不断发展,同时利用微生态制剂调整人体的微生态平衡,恢复正常生理功能,防治疾病,增进健康的研究,也在国内外方兴未艾。微生态制剂按成分的属性分类:益生菌,益生元和合生元。1992年Fuller对益生菌(Probiotics)的定义再次做了补充,指出益生菌制剂是含生理活性细菌,能通过胃肠或定植于结肠或在肠道繁殖,调整肠道菌群而提高机体免疫力的活的微生物。
益生元(Prebioties)在1982年首先由光罔指出,是指那些人体不消化或难消化的成分,这些成分可选择性刺激结肠生理活性细菌的生长和活性,从而对宿主产生健康效应。益生菌已广泛应用于临床诊治多种疾病,并成为人们防治疾病重要的生物武器,其应用如下。防治多种肠道疾病益生菌制剂通过调整肠道菌群失调,改善生态环境而对各种原因引起的急性肠炎、痢疾、结肠炎、小肠上段污染综合征等具有良好预防和治疗作用。防治抗生素相关性疾病、真菌感染因临床大量使用抗生素而引起肠道菌群紊乱,其念珠菌、肠球菌占优势,厌氧菌减少导致抗生素相关性腹泻、伪膜性肠炎。益生菌制剂能有效治疗该疾病,并解除大量使用抗生素所造成严重不良反应。治疗缓解各种便秘益生菌在体内代谢产生多种有机酸,使得肠内pH降低,因而调节肠道正常蠕动,有效缓解便秘。防治肝脏疾病用益生菌制剂治疗慢性肝炎、肝硬化可有效降低患者血氨水平,有利于肝昏迷缓解,能使凝血酶原时间增加,肝功能指标有不同程度改善;能促使肠道菌群恢复正常,改善肝脏蛋白质代谢和肝脏的解毒功能。婴幼儿保健服用益生菌制剂能最有效防治用牛奶喂养婴儿引起的坏死性结肠炎及各种婴幼儿腹泻,增加婴幼儿抵抗疾病的能力。
防治高胆固醇血症双歧杆菌、嗜酸乳杆菌制剂可使胆固醇转化为人体不吸收的粪固醇。食用含有保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的酸奶可降低血中胆固醇含量的5%～10%,并对治疗和缓解胆固醇血症具有一定的疗效。抗创、烧伤感染国内研制的枯草芽胞杆菌制剂可治疗和预防各种创、烧伤感染,使创面加速愈合。治疗妇科疾病国内已研制出治疗多种妇科疾病的益生菌制剂。防治骨质疏松症老年患者因大量使用抗生素会干扰肠道内正常菌群,导致雌激素再吸收能力下降,引起骨质疏松症。对此需在饮食疗法中增加钙、镁离子治疗的同时,辅助加服益生菌制剂,调节肠道菌群失调。对癌症的防治益生菌可促进吞噬细胞的活力,增强机体免疫力,降解肠内亚硝胺等致癌物质,同时还对癌细胞具有一定的抑制作用。
自从人们认识到益生菌的重要性后,首先在一些发达国家如德国、法国、日本、原苏联展开了益生菌研究应用热潮。目前,各国益生菌制品研究应用的热点是双歧杆菌制品。其中又以日本为研究应用之首。在日本,双歧杆菌广泛应用于食品、医药等领域。其产品形式主要有两大类:①双歧杆菌食品:包括双歧杆菌酸奶,双歧杆菌奶粉,双歧杆菌面包及饼干食品,双歧杆菌保健食品等。②双歧杆菌药品:该类药品早在20世纪70年代就已用于临床,根据这类药品使用菌数的不同又可分为两种,即单菌株制剂和联菌株制剂。前者必须以食品形式出售,须同正常食品一样供人们食用,而不得作成片剂、锭剂或胶囊,后者则需遵照医嘱。我国益生菌的研究开发相对较晚,目前我国活菌微生态制剂至少有十几种。2001年3月26日卫生部文件规定可用于保健食品的益生菌菌种的名单:两歧双歧杆菌(Bifidobacterium.bifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、保加利亚乳杆菌(Lactobaacillus.bulgaricus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、干酪乳杆菌干酪亚科(L.Caseisubsp.casei)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。
国内益生菌制剂发展迅猛,产品种类繁多(药品、食品及保健品等),剂型多样(胶囊、片剂、颗粒剂、口服液等)。菌种种类也多,以双歧杆菌的应用居多。根据益生元的定义和必须具备的条件,目前只有不被宿主消化的功能性寡聚糖可作为益生元。在益生元中能选择性地促进双歧杆菌生长的功能性寡聚糖(双歧因子)为世界各国研究的重点。益生元的作用机制及其应用如下。能选择性促进双歧杆菌的增殖多数益生元可选择性刺激双歧杆菌的生长而不被其他细菌利用。主要原因是:①这些寡聚糖可作为双歧杆菌的选择性的生长底物被双歧杆菌发酵。②双歧杆菌通过发酵产酸及其代谢产物抑制其他细菌的生长。③双歧杆菌产生的生物素又可促进其自身的生长。由于寡聚糖很难或不被消化吸收,其甜度为砂糖的30%,热值仅为1.5kcal/g,能量很低,因此可应用于低能量食品,为糖尿病、肥胖患者提供糖源。对宿主代谢的影响益生元可增加镁元素的吸收,减少其排出量。
[关键词]中药；肠道菌群；中药代谢；相互作用；菌群失调
[中图分类号]R285.6[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2012）01（b）-012-03
ResearchprogressontheinteractionoftraditionalChinesemedicinesandintestinalflora
WANGYao1,2JIYubin1CHENMingcang2
1.ResearchCenterofLifeScienceandEnvironmentalScience,HarbinUniversityofCommerce,HeilongjiangProvince,Harbin150076,China;2.ShanghaiInstituteofMaterialMedical,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201203,China
[Abstract]Thebalanceofintestinalfloraisverystableinhealthypeople.Itisessentialtohumanhealth.Thedysbacteriosisoftenleadstoavarietyofgastrointestinaltractandothergastrointestinaldiseases.Intestinaltractcontainsawiderangeofintestinalbacteriaandabundantenzymes,andplaysaverysignificantroleinthetransformationofChinesemedicine.MeanwhilethetraditionalChinesemedicineisessentialtothebalanceofintestinalflora.ThemutualinteractionbetweentraditionalChinesemedicineandintestinalfloraisveryimportantforustoinvestigatethemutualinteractionbetweentraditionalChinesemedicineandintestinalflora.
[Keywords]TraditionalChinesemedicines;Intestinalflora;Medicinemetabolism;Interaction;Dysbacteriosis
人体肠道是一个庞大而富有活力的细菌菌群的栖息地，人类肠道中约有100兆个细菌，99%以上为厌氧菌，其中拟杆菌族（Bacteriodacae）、链状细菌（Cattenabacterium）、消化链球菌（Peptostreptococcus）、螺菌属（Spirillaceal）等专性厌氧菌和乳酸菌及双歧杆菌占优势[1]。肠道菌群会产生许多药物代谢酶，不同种类的细菌产生不同的代谢酶，不同的药物代谢酶又参与到不同类型的药物代谢中[2]。这些细菌可通过“药物活化”使无活性的药物转化为有活性的药物，同时使有害的物质无毒化，反之亦然。中药和肠道菌群的相互作用对研究中药药效的发挥以及胃肠道消化系统疾病具有重要的意义。
中药的服用方法一般多为口服。以干粉形式吞服的中药，干粉细胞会在消化液和肠内菌作用下破壁后向消化道释放出所含的化学成分；以汤剂形式口服的中药，其化学成分则直接进入消化道。这种外来异物性化学成分在消化道内的行为包括：①以原型化合物形式吸收入血；②以消化道生物转化和（或）代谢物形式吸收入血；③以原型或生物转化物和（或）代谢物形式直接随粪便排出体外；④刺激消化道壁引发免疫激活产生生物效应；⑤刺激肠内微生态引发生物活性物质分泌产生生物效应；⑥破坏肠内微生态平衡而促进新的平衡系统建立。肠内细菌对中药成分作用极其重要。
1肠道菌群的研究进展
人体的肠道是一个巨大的细菌仓库，在人体内构成微生态平衡。一旦这种平衡被破坏，就会出现菌群失调，从而引起许多胃肠道等消化系统疾病。
1.1正常肠道菌群
人的肠道是一个庞大的细菌栖息地，大约有30属500多种细菌，主要分为厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌，其中专性厌氧菌占99%以上，类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数的90%以上。由于肠道内菌群维持着共生或拮抗的关系，因此能够维持着宿主的微生态平衡。
1.2不同年龄的肠道菌群
从婴儿到老人，他们的肠道菌群有所不同，这在应用药物的同时也要把这些方面的因素考虑进去。科学家通过对选择性肠杆菌的培养已经证实了婴儿粪便中的微生物来自于母亲[3]。婴儿体内的微生物的组成与成年人相比较为简单，以优势肠内菌和肠球菌为主，双歧杆菌和类杆菌、梭菌属厌氧链球菌次之[4]。而健康的成年人肠道菌群会被小部分的菌属所控制[5]，主要菌种可能属于硬壁菌门或拟杆菌门，其次是变形菌和放线菌[6]。由于老年人对食物咀嚼强度的降低，影响了他们每天的饮食，从而导致支持微生物生长的营养成分有限。相对于健康的成年人的菌群，老年人菌群的多样性普遍下降，普氏菌、双歧杆菌、乳酸杆菌减少，肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、白色念珠菌的数量增加[7]。
1.3菌群失调
菌群失调是指肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常变化，偏离正常的生理组合，转变为病理性组合状态。临床上以腹泻为最明显症状，一些为肠道菌群中潜在致病菌如葡萄球菌属、变形菌属、白色念珠菌等超过正常水平，抑制双歧杆菌等厌氧菌正常繁殖和生理作用引起的内源性感染，还有一些过敏性疾病如特异性反应性湿疹、过敏性皮炎等均与菌群失调有关[8]。
2肠道菌群对中药成分的转化作用
药物经口服吸收后，有效成分一部分与相应细菌作用经代谢转化后被吸收，还有较少的一部分成分是以原型物质直接被吸收，这部分原型物质在肝脏解毒后经胆汁排泄。日本学者小桥恭一在1995年召开的首届国际天然药物与微生态学学术讨论会上提出，中草药药效的发挥依赖于肠道正常微生物群的酶代谢作用。肠道菌群对中药有效成分的代谢方式主要是以水解和还原为主。目前研究发现，多种中药有效成分经肠道菌群代谢后，发生转化，产生出具有较强药理活性的代谢产物，尤其是具有水溶性糖部分的葡萄糖苷成分[9]。其中，皂苷类成分在肠道内难以被吸收利用，因此其在肠道内与肠道菌群作用滞留时间长，以原型物在体内较难显示其药理活性，需经肠道菌代谢后被水解，生成苷元后发挥其药理作用[10]。肠道菌对苷类成分的代谢在中药制剂方面也具有一定的参考价值，为了提高临床疗效，可以对于含有皂苷类成分的中药考虑采用肠溶剂的方法来提高药物吸收入血的量，或直接制成有直接药理活性的代谢物制剂[11]。
左风等[12]研究发现，黄芩汤经肠道内菌群作用后，黄芩中的黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷转化为黄芩素、汉黄芩素和千层纸素A。甘草中甘草酸转化为甘草次酸，甘草苷、异甘草苷也转化为甘草素和异甘草素，芍药中芍药苷转化为PM-1；肠道菌群对黄芩汤全方和单味药的代谢作用强度有所不同。左风等[12]对黄芩汤中的主要苷类成分进行了深入研究发现，黄芩苷不能被直接吸收入血，只有经过肠道菌群作用下转化后的代谢产物黄芩素被吸收[13]。通过对甘草甜素和其代谢终产物甘草次酸进行比较，通过体内、外抗肝毒活性比较发现，代谢产物甘草次酸的抗肝毒活性，不论是体内和体外都显著高于甘草甜素[14]。研究发现，芍药苷给药后没有被肠壁、肝脏和肺脏所代谢，肠道内吸收很少，生物利用度很低，只有经过肠道内菌群转化后才能被吸收[15]。
3中药对肠道菌群影响的研究进展
随着微生态学的发展，微生态学的理论及方法开始引入到中药学的研究领域中，人们不但认识到了肠道微生物对口服中药药理作用发挥的重要作用，同时中药也有着维持肠道因菌群平衡的作用。在治疗疾病的过程二者即相互作用又相互影响。
正常情况下，大肠杆菌对宿主无害，但当大肠杆菌超过正常值时就会导致幼畜下痢并发生炎症。而肠道内的乳酸菌因其具有较强的耐酸性，对致病菌有较强的拮抗作用。李焰等[18]研究发现银杏叶提取物对畜禽常见致病菌如大肠杆菌等有较好的体外抑菌效果，并且对肠道正常菌群如肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌均有明显的增加[19]。有学者进行灌胃给予盐酸林可霉素导致的肠道紊乱模型小鼠，灌服四君子汤后其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌菌量明显上升，且四君子汤对正常菌群影响无显著性差异。这说明四君子汤能起到扶植正常菌群生长的作用[20]。有研究发现[21-22]发现菊苣果糖能够增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量。Orban等[23]研究发现低菊苣低聚糖对肉鸡盲肠内的大肠杆菌有减少的作用。Bailey[24]发现给予0.75%菊苣低聚糖的肉鸡，其体内的沙门菌会有明显的减少。Yusrizal等[25]发现正常的肠道菌群如乳杆菌和双歧杆菌通过利用菊糖和低聚糖可以更有效的进行发酵，从而营造一个酸性的环境来抑制蛋白质腐败和水解的细菌的生长。大肠杆菌的减少也可能是由于盲肠内酸性的提高所导致。
4展望
肠道菌群的平衡状况与宿主的健康和疾病有着密切的关系。一旦肠道内有害菌成有优势菌后，就会导致肝脏和肾脏功能的紊乱、动脉硬化、高血压等多种疾病。宿主的生理、病理、药物、食物、应激以及细菌代谢产物等都会影响着肠内菌丛的稳定。作为我国的传统医药的中药，由于其具有对胃肠道刺激较小，不易破坏肠道菌群的平衡，副作用小，不宜在机体内残留，长期使用不产生抗药性和耐药性等优点，已逐渐为世界所接受。中药能够扶持肠道内正常菌的生长，抑制非正常菌的生长，从而维持正常的菌群的平衡。随着广大研究人员所研究的逐步深入研究，相信中药在调节肠道微生态环境会有更广阔的前景。
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母亲对孩子的微生物群有着重要影响。与基因不同，寄居在肠道中的细菌并不是父母双方的平等混合，它们绝大部分来自母亲。没错，母亲在分娩、哺乳时把自身的微生物群传给孩子，而且，越来越多的研究结果显示在母体里也是如此。饮食、抗生素、感染……影响女性微生物群的一切因素都可能影响她未来的子女。
既然每个人的特定微生物群影响着身体和精神的很多特征，它会不会也影响这些特征的代际传递，并因此增强母亲在遗传中的作用？还没有任何证据能确凿地证实这一点，但几项跟踪观察的研究结果让人有此想法。
肚子遗传占优势
例如，人们观察到在好几种特征中，父母的遗传重要性不对等，如肥胖：比起那些只有父亲胖的孩子，有个肥胖母亲的孩子更容易胖。当然，除了微生物群传播以外，营养教育也能解释这种不平衡。美国研究人员在2014年的测试结果显示，出生两年以后，在一些母亲肥胖的孩子体内，涉及肥胖的细菌比例仍然很高。所以，微生物群可能的确起了作用。
即便随着时间的流逝，子女会离开母亲……一如他们的肠道微生物群，它也将随着个人生活环境和生活方式变化、丰富。即便微生物群在成年时能彻底转变，但也不会消除生命最初几个月原始微生物群带来的效应，因为它在“器官和免疫系统发育的关键阶段产生了影响”。实验证明，生命初期携带的微生物群，通常遗传自母体的部分是最具决定性的。
2016年1月，一项关于小鼠的研究表明，由于饮食中纤维不足而导致的母体肠道微生物群多样性较低的特征，仍然部分存在于后代体内，即使后者从一出生就享有富含纤维的饮食。对啮齿动物进行的好几项实验都证明了这一点，例如日本研究人员对出生时无菌的小鼠进行实验：它们极度紧张，就算4个月后被植入健康的微生物群，也无法得到安抚。
胖还是瘦，肚子说了算
将正常小鼠的微生物群移植给无菌小鼠会使它们的脂肪增加，哪怕它们受到严格的饮食控制。科学家在2014年展开的一项实验证实，肚子里的细菌有利于脂肪储存。他们首先惊奇地观察到，没有微生物群的小鼠在接收了正常小鼠的微生物群之后，脂肪量增长了60%，而此时它们饮食依然受限。后来，在第二项研究中，他们发现，一切都取决于微生物群的组成成分！研究人员通过分析肥胖患者的微生物群，发现他们的厚壁菌比例高于瘦子，而拟杆菌比例则较低。厚壁菌与拟杆菌之比分别为95/5和70/30。这还没完，如果没有肠道细菌，就不可能从食物纤维中提取能量，也不能产出对细胞生长和凝血至关重要的维生素K和维生素B，以及提供能源、调节天然免疫的短链脂肪酸。实际上，所有这些物质都由肠道菌丛降解或生产。
最后，微生物群可能还直接调节我们的成长。研究发现，胚芽乳杆菌的一些特殊菌株优化内分泌系统的活动，而后者恰恰控制着儿童的生长。
代谢方式仍然是未解之谜
最新的一些研究的确让人感到肚子这个“第二大脑”名不虚传！2015年8月，科学家利用不同饮食干扰小鼠的肠道菌丛，证明了肠道细菌与记忆、与认知灵活度及适应灵活度之间的联系。一组小鼠的菜单富含脂肪，一组富含糖，一组则是适合啮齿动物的传统平衡饮食。两周以后，它们的微生物群组成已经显现重大变化：在食用更多脂肪和糖的小鼠体内，梭菌目细菌数量增加，而拟杆菌目的比例则有所减少，尤其是摄入大量糖的小鼠。一个半月以后，这些肠道干扰似乎“上升”到了大脑！这是因为，那些“饮食太好”的小鼠微生物群受到干扰，在接受记忆和认知灵活性测试时，成绩不再那么优秀了。
为了对这些测试的性质有个概念，你可以想象坐在汽车里；你已经知道从哪条路回家最近，也非常熟悉这条路线。但有一天，这条路被封锁了。面对这一阻碍，有些人具有很强的认知灵活性，很快就能找到新的路线，而认知灵活性较弱的人就会难以适应，因而感到紧张。而这正是微生物群受到干扰的小鼠在测试过程中的感受。因此研究者认为，肠道细菌能生成代谢物，并直达大脑。是通过血管，抑或作用于肠道神经元和肠道大脑神经轴？这些代谢物的传递方式仍然是一个未解之谜。
开辟医学新途径
肚子的肠道菌丛为医生带来越来越多的灵感。无论是预防还是治疗，研究都进展顺利，并已取得令人瞩目的成果。调节新陈代谢，免疫系统成熟……但正当我们开始测算肠道细菌以何种程度参与人类生存所需的大部分生物功能时，我们同时也意识到，现代生活方式对它们多么有害。以饮食为例，它应该为我们的细胞、也为细菌提供食物。但几十年来，我们吞下的高油脂、高糖分、纤维少的食物完全不适合它们！而且，工业食品中的一些添加剂似乎有害。服用抗生素更是如此，它毫不区分地打击所有的细菌生命形式，对肠道菌群减少负有责任。而来自对非母乳喂养儿童的观察结果显示，他们缺乏母乳中的数百万个细菌。越来越多的剖腹产婴儿继承的微生物群也不如顺产的儿童那样多样。