【关键词】茅苍术质量评价生药学进展
苍术是中医临床常用药,来源于菊科苍术属苍术的根茎,现代药理实验证明其有保肝、降血糖、利尿、抗缺氧等作用。苍术在中国境内广泛分布,传统认为江苏茅山地区的苍术质量最好,中医称之为道地药材[1-2]。在茅苍术作为一个道地药材使用的过程中,人们一直重视对其质量进行评价,以区别于非道地药材,其质量评价的方法反映出我国生药学各历史阶段的主要特征。
1古代生药学时期——以性状鉴定为主的阶段
作为道地药材的茅苍术,在我国很早就有使用。《中药大辞典》中这样描述其性状特征:“为植物南苍术的干燥根茎,呈类圆柱形,连珠状,有节,弯曲拘挛,长约3~10厘米,直径1~1.5厘米。表面灰褐色,有根茎或短小的须根,可见茎残痕。质坚实,横断面平坦,黄白色,有明显的棕红色油腺散在,习称‘朱砂点’。断面暴露稍久,可析出白霉样的微细针状结晶。气芳香,味微甘而辛苦。以个大、坚实、无须毛、内有朱砂点,切开后断面起白霜者佳。”[3]在性状鉴别中,根茎上含有的大量朱砂点是江苏茅山所产的茅苍术的重要质量指标。
从古代到19世纪中叶,我国处于传统的药物学时期,生药学并没有形成一门独立的学科,而是依附于本草学。在本草著作中,已经出现了对药物形态和感官鉴别的描述,但由于当时科学水平的限制,人们对药材的认识相当粗浅。人们评价道地药材只能是通过眼观、手摸、鼻闻、口尝、水试、火试等简单的方法对药材质量进行评价。毫无疑问,这种鉴别方法受鉴别者经验和个人主观感受的局限,客观性和准确性都是较差的。
2近代生药学时期——以显微鉴定为主的阶段
随着药物品种的增多,只依靠外观性状鉴别药物变得越来越困难。再加上药物贸易的发展,被出售的药物不仅仅是药材和饮片,还有一些被粉碎成粉未状,这就给生药的性状鉴别带来更大的难度,1806年,德国人阐明了细胞是植物体构造的基本单位后,显微镜就被用来研究生药的内部结构。尤其是1892年,生药学解剖图谱发表之后,利用显微镜来鉴别生药的方法就得到了进一步的发展,而成为当时生药鉴别的重要方法之一。
在郑汉臣主编的《药用植物学与生药学》中,对茅苍术的显微特征的描述是:“根茎横切面木栓层有10~40层木栓细胞,其中夹有石细胞环带3~8条,每条带由2~3层石细胞组成。皮层中散有大型油室,韧皮部较窄,形成层成环。木质部内侧有木纤维束。射线和髓部散有油室。薄壁细胞中含有菊糖,并充塞有细小草酸钙针晶。”对其粉未特征则分别从石细胞、木纤维、草酸钙结晶、油室、导管等七个方面进行了详细的描述。很显然,由于生药的各种组织形态均具有较稳定的显微特征,利用显微镜来观察生药的组织结构、细胞形状及内含物,可以成为生药品种鉴别和质量鉴定的一个重要手段。它弥补了性状鉴定的不足,这种鉴别方法比起性状鉴别要客观和可靠得多。
3现代生药学时期——化学成分作为质量标准的阶段
在化学和分析化学发展到一定水平后,人们开始关注的是药材中的活性成分,因而,开始以药材中的化学成分作为衡量药材质量的标准。20世纪60年代后,在对道地药材的化学成分进行研究时,现代的分析手段不断地被运用,色谱法和光谱法越来越多地被用于道地药材和非道地药材的对比研究,很多学者用化学指纹图谱对道地药材进行识别鉴定。高分辨率气相色谱(HRGC)、高效液相色谱(HPLC)、毛细管电泳色谱(HPCE)等已越来越广泛地进入到生药学的研究领域,成为生药质量评价的重要方法和手段,也为生药学的发展开辟了新的领域和空间。郭兰萍等[5]在研究中发现,茅苍术的挥发油组成特征不同于非道地苍术。茅苍术总挥发油含量很低(P<0.01)其归一化百分率含量大于1%的数目显著高(P<0.01),苍术酮加苍术素的含量极高,而茅术醇加β-桉叶醇的含量极低,苍术酮、茅术醇、β-桉叶醇及苍术素呈现出一种特定配比关系(0.70~2.0)∶(0.04~0.35)∶(0.09~0.40)∶1。很显然,用这种方法来评价茅苍术的质量,来描述作为道地药材的茅苍术与其他苍术的差异,比起用性状鉴别和显微鉴别来又是一大进步。
4分子生药学时期——分子生物技术作质量评价的阶段
20世纪90年代,分子生药学的形成,标志着生药学研究进入了一个新的历史阶段,分子克隆和重组的基因工程技术迅猛发展,与此相关的组织培养技术,特别是近年来以PCR为基础的分子标记技术如雨后春笋般地涌现出来,为生药学的发展支起了一片广阔的天空。
20世纪90年代,黄璐琦等[6]对茅苍术展开研究,他们从遗传学的角度分析作为道地药材的茅苍术和非道地药材质量差异的原因,考察苍术遗传结构,揭示苍术挥发油变异和道地药材形成的生物学基础。从分子生物学的角度来看,一个植物药,它的“真伪优劣”归根结底与DNA的差异有关,道地药材与非道地药材或伪品药材来源于不同的物种,不同物种其遗传物质DNA的组成是不同的,因此其最根本的差别是DNA的差别。20世纪90年代在PCR技术基础上发展起来的随机扩增的DNA多态性分析(RAPD),可用于药材的鉴定,特别是道地药材、贵重药材的鉴定。
通过RAPD技术分析真伪药材的DNA多态性,找出特定药材的DNA片段,对此进行测序,进而制备DNA探针来检测相应的药材,为生药学提供一个崭新、便捷、准确的鉴定方法,这种用分子生物技术来鉴别药材的研究,称为“分子标记鉴别”。这种方法的使用,将使生药学发展到一个新的高峰。分子遗传标记技术的兴起和逐步成熟,在道地药材的质量评价方面充分显示了其不可比拟的优势,从基因水平上对药材进行研究,使道地药材的质量评价有了更为准确、可靠的依据,解决了性状鉴别、显微鉴别、理化鉴别中不能阐述和表达的问题,是道地药材的质量评价上的重大突破。
综上所述,生药学作为一门学科,有一个不断发展的过程,通过对茅苍术这种传统药材的生药鉴定的进展情况,折射出我国生药学发展的进程,帮助我们对生药学的发展有一个清晰的认识。
参考文献
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【关键词】柴胡属;生药学;研究进展
【中图分类号】R93【文献标志码】A【文章编号】1007-8517(2017)02-0070-05
TheResearchProgressonPharmacognosyofGenusBupleurumPlants
ZHANGDongjia1,2PENGYunxia1,2LINHaiming1*ZHANGHaijing3
1.InstituteofChineseMedicines,GansuAcademyofAgriculturalSciences,Lanzhou730070,China;
2.LaboratoryofGermplasmImprovementandQualityControlEngineeringofChineseHerbalMedicine,GansuProvince,Lanzhou730070,China;
3.GansuJiaheChineseMedicineScience&technologyco.,LTD,Lanzhou730070,China
Abstract:Theresearchprogressontraditionalcharacteristics(appearanceandmicroscopiccharacteristics)andmodernpharmacognosystudies(chromatographicspectrum,Fingerprintandmolecularbiology)ofgenusBupleurumplantswerereviewed,themethodsofthemaincharacteristicsandidentifyofgenusBupleurumplantsweresummedup,soastoprovidereferenceforqualitycontrolandevaluationofradixBupleuriandresourcesprotection,rationalutilizationandrelatedworksofgenusBupleurumplants.
Keywords:Bupleurum;Pharmacognosy;ResearchProgress
柴胡始载于《神农本草经》,为常用的大宗中药材,有解表退热;疏肝解郁,升举阳气之功效,用于外感发热、寒热往来、疟疾、肝郁胁痛、乳胀、头痛头眩、月经不调、气虚下陷之脱肛、子宫脱垂、胃下垂等症[1]。《中国药典》(2015年版)规定中药“柴胡”的来源为柴胡属植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)和狭叶柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根[2],但市场流通和临床常用柴胡除药典所载种以外,还有多种柴胡属植物在不同的地方供药用。
国内各地区入药的柴胡植物不完全一致,各地区仍按历史习惯自产自销或民间入药,形成区域药用柴胡,由于在品种、药用部位、资源多寡及临床用药等方面存在差异,造成药用柴胡使用品种混乱,化学成分复杂,有效成分相差悬殊,造成柴胡及其制剂质量不稳定。为充分挖掘柴胡属植物的资源优势及潜力,保证制剂质量和临床用药的疗效及用药安全,特将柴胡属植物的生药学研究资料进行收集整理总结,以期为相关研究工作提供参考。
1各地习用柴胡属植物资源
柴胡为常用中药,我国自古以来就广为使用。柴胡属植物种类较多,在我国除海南以外各地均有分布,作为柴胡使用的有二十余种,多自采自用,本地区流通,来源及用法不尽相同。现将除药典收载种以外的地方习用柴胡属植物资源进行整理[3],详见表1。
2柴胡属植物生药性状特征
性状鉴定是用看、摸、闻、尝等十分简便的鉴定方法,来鉴别药材的外观性状,这些方法在我国的传统医药学中积累了丰富的传统鉴别经验,具有简单、易行、迅速的特点。柴胡属药用植物的根多呈A柱形或圆锥形,有或无分枝,长一般为3~15cm,直径02~12cm;表面颜色从淡黄色到黑色不等;根质地松脆者易折断,坚硬者不易折断,断面多较平坦,皮部颜色一般较木部深;多具油腥气,气微香,味微苦[4-5]。常用柴胡属植物生药性状特征见表2。
3柴胡属植物生药显微特征
柴胡属植物生药显微特征的区别主要在木栓层木栓细胞列数的多少,皮层油室的个数,韧皮部油室多少、排列方式及大小,木质部导管的排列方式及木纤维群的多少及排列方式等[4-6],常用柴胡属植物生药显微特征见表3。
4理化鉴定
利用物理、化学或仪器分析方法,鉴定中药的真实性、纯度和品质优劣程度,统称为理化鉴定,是中药鉴定分析的重要方法[7]。柴胡属植物主要含有皂苷、木质素、黄酮类、香豆素、挥发油、多糖及多炔类等成分。由于柴胡种类繁多,各种间可能存在次生代谢产物种类和数量的差异。利用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)等分离技术结合物质鉴定方法对化学成分及含量进行分析,据此作为鉴定依据,近年来发展起来的中药指纹图谱技术就属于此类。
张府君等[8]用硅胶G板,以石油醚-乙酸乙酯为展开剂,建立了小叶黑柴胡的薄层色谱鉴别方法,该方法操作简便、灵敏、专属性和重现性好,可作为小叶黑柴胡质量控制和鉴定的参考依据。胡双丰等[5]对小叶黑柴胡及北柴胡、狭叶柴胡、锥叶柴胡的薄层色谱特征进行了比较,发现小叶黑柴胡的斑点与后三者存在明显差异,可用于鉴别。
Huang等[9]通过高效液相色谱-二极管阵列检测法(HPLC-DAD)对不同柴胡属植物多炔含量与质量的测定结果表明,不同种柴胡所含多炔的种类和含量不尽相同,可以依据多炔成分的含量与种类差异对柴胡属进行鉴别。肖蓉等[10]从7批道地产区柴胡药材挥发油GC指纹图谱中提取19个共有峰,用质谱分析鉴定出其成分,柴胡类药材挥发油气相色谱指纹图谱中各成分均得到了较好的分离,可作为柴胡药材质量评价及鉴定的专属性指纹图谱。王砚等[11]用HPLC法建立了北柴胡标准指纹图谱,确立了14个色谱峰为共有峰,测定了13批不同基源柴胡的指纹图谱及相似度,并对包括北柴胡在内的23批柴胡进行聚类分析,聚类分析结果与传统分类结果具有一致性,可用于柴胡属植物的基源鉴定。
5分子鉴定
近年来,随着分子生物技术的发展及其在中药学领域的渗透,以DNA分子为标记的中药分子鉴定方法得到不断的发展与应用,中药DNA分子鉴定经历了以RFLP,RAPD和DNA条码技术为代表的三个阶段,形成了基于分子杂交信号、PCR扩增指纹、核酸序列分析的三大DNA鉴定技术体系。
刘力等[12]研制了基于其内转录间隔区(ITS1)多态性的用于柴胡属植物来源的柴胡生药鉴别的DNA芯片,将设计的特异性寡核苷酸探针点印于基质上制备芯片,从待检测样品中提取基因组DNA,扩增ITS1片段,并以荧光标记后,与芯片杂交,在与其相应的探针位置即可出现信号,每种不同来源的柴胡有其特异的杂交谱图,为柴胡类生药的鉴定提供可靠便利的方法。马艳芝等[13]以柴胡干品为材料,提取其基因组DNA,利用ISSR标记和ITS序列分析方法,对11份柴胡种质进行鉴定和亲缘关系分析,从100条ISSR引物中筛选出21条扩增谱带清晰、多态性高的引物,利用这些引物从11份柴胡样品中共获得185条扩增条带,其中156条条带呈现多态性,利用ITS技术或将其与ISSR标记相结合可以高效准确地鉴定柴胡类资源。迟莹等[14]采用改良的CTAB法提取柴胡及小叶黑柴胡等柴胡属植物的干根基因组DNA,设计特异性引物,利用PCR扩增技术进行DNA指纹鉴定,各类柴胡DNA具有特异性指纹特征,可用于柴胡类药材的鉴别和鉴定。武莹[15]对包括小叶黑柴胡在内的常用柴胡属植物ITS区进行测序,分析柴胡属12种植物种间差异和遗传距离,通过比较发现柴胡属植物的ITS序列差异明显。严华等[16]对5种柴胡属植物的叶进行DNA提取,PCR扩增后双向测序,对所得的峰图文件进行分析,并与GenBank中的柴胡属18条基因序列进行比对,并构建了NJ系统聚类树。利用中药材DNA条形码鉴定系统(BLAST)的ITS2序列比对结果表明,ITS2序列可以准确区分柴胡属北方常见同属混伪品。袁伯川等[17]以来自北京、宁夏、山西、甘肃、河北的10个居群125份北柴胡及银州柴胡样品为实验材料,提取其总DNA,并PCR扩增其ITS序列,对序列进行双向测序,进行序列分析,计算种内、种间遗传距离,构建邻接树,结果表明利用ITS序列可快速准确地鉴定北柴胡与银州柴胡。韩晓伟等[18]对从河北中药材市场采购的28份柴胡药材的ITS2序列进行PCR扩增,同时从GenBank下载7个样本序列。通过分析比对,计算其种间、种内的K2P距离以及各序列的变异位点并进行聚类分析,表明ITS2序列能够作为柴胡药材鉴别的有效方法(见图1,图2)。
梁之桃等[19]对北柴胡、狭叶柴胡、大叶柴胡、竹叶柴胡、小叶黑柴胡进行了RAPD分析,用筛选的3个有效引物共扩增54个DN段,平均每个引物扩增18个DN段,54个片段中公共片段3个,显示多态性片段51个,能有效地鉴定这5种柴胡属植物。
丁锐等[20]采用聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)对5种柴胡脂酶同工酶进行了研究。结果表明柴胡不同种之间脂酶同工酶条带数不同,且各自均具有特征谱带,用PAGE能对柴胡属5种植物进行区分。
6小结
由于柴胡属药用植物种类多,分布广泛,表型特征相似度高,因此存疑类群较多,属下种间分类不清。前人已从形态学、化学、解剖学、分子生物学等方面建立了多种方法,用于柴胡类药材的鉴别和鉴定。由于柴胡从野生种到栽培种的变化过程中,通常是农户自种自繁,没有明确的种子、种苗来源,不同地区的种质也是随意引种种植,留种过程缺乏去杂除劣措施,这就造成不同种质相互混杂。另外,由于柴胡为异花授粉植物,柴胡种质常常是遗传背景混杂的群体,不同个体间形态也常表现出一定的差异,给鉴定和资源利用造成了较大困难。
柴胡为常用大宗药材,各地用药习惯不一,地方标准收载情况差别较大,药材中常有混杂,甚至掺假现象,因此加强柴胡及同属药用植物的鉴别及质量评价、质量控制研究,以保证药品疗效和用药安全。传统的形态特征鉴定中药材具有简便、易行、快速、成本低的特点,但需要鉴定人员有丰富的专业知识和长期积累的经验,后继人才乏力。现代色谱、光谱技术特别是分子鉴定技术专属性强、准确,鉴定结果不受外界环境、植物的生长发育阶段和样品的形态、性状特征等因素的影响,DNA分子技术在鉴定没有背景信息的中药样品及在方法整理性方面具有优势,相关的人员只要掌握样品处理及仪器操作方法即可胜任该工作。实践操作中应根据实际情况,选择适宜的方法,发挥各自的优势,进行生药鉴定和质量评价。
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DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2012.11.001
中图分类号:R2-05文献标识码:A文章编号:1005-5304(2012)11-0001-02
进入21世纪,国内外制药企业为争夺可观的市场独占份额,纷纷瞄准了医药专利。2001年10月,国内多家制药企业对西地那非(伟哥)专利提出异议,2002年9月,国家专利复审委员决定撤销美国辉瑞公司的西地那非用途专利。2004年初,国内3家企业向专利复审委员会提出了关于葛兰素史克公司的新型糖尿病药物“文迪雅”专利无效的请求,同年8月,葛兰素史克公司提交了放弃该药物专利权的书面声明。这是外国药品专利在我国首次遭遇的专利大战。与此同时,国内专利大战也悄无声息地拉开了序幕。笔者现以灯盏花素粉针剂专利侵权案为例,分析我国专利制度在中药产业上的不足,呼吁政府重视出现的问题,并完善相关制度。
1灯盏花素粉针剂专利侵权案例
昆明制药集团股份有限公司(其前身为“昆明制药公司”,以下简称“昆药公司”)诉昆明龙津药业有限公司(原名“昆明群星制药厂”,以下简称“龙津公司”)专利侵权案。案由:昆药公司于1993年5月29日向国家知识产权局申请“灯盏花素粉针剂及制备方法”专利,2000年2月9日,国家知识产权局给予了授权公告,专利号ZL93106319.1。但昆药公司一直未实施该专利。龙津公司于1993年9月2日向云南省卫生厅报四类新药“注射用灯盏花素”,1994年6月30日被批准生产。1995年4月10日,龙津公司向国家知识产权局申请名为“注射用灯盏花素冻干剂制备工艺”的专利。2000年8月30日,该专利被公告授权,专利号ZL95104038.3。2002年6月,昆药公司向昆明市中级人民法院提起龙津公司侵权诉讼,包括要求高额的赔偿费1000万元。一审法院判被告侵权并赔偿损失45万元后,双方均提起上诉。昆明市高级人民法院针对争论的问题再次进行了审理。以下对当事双方争论的焦点问题和昆明高级人民法院的观点做一整理。
1.1昆药公司发明专利的保护范围
原告昆药公司认为ZL93106319.1号专利的两项权利要求均是独立权利要求,既保护符合“权利要求1记载的必要技术特征的灯盏花素粉针剂”(以下简称“权利要求1”),又保护符合“权利要求2记载的必要技术特征的制备方法”(以下简称“权利要求2”)。被告龙津公司认为,该专利只有一项独立权利要求,即根据“权利要求2”记载的制备方法生产出的符
通讯作者:胡惠平,E-mail:
合“权利要求1”的产品,而不是所有的灯盏花素粉针剂。法院认为“权利要求1”和“权利要求2”都是独立权利要求,应当按照各自的权利要求的内容确定专利权的保护范围。
在昆药公司的“权利要求1”中,双方当事人争议在于灯盏花素盐的重量百分比5%~30%是否属等同特征。原告认为属于等同特征,即灯盏花素盐的重量百分比不在5%~30%范围内,也应认定为侵权。龙津公司认为,该重量百分比属于必要技术特征,是确定侵权与否的标准。法院认为,灯盏花素盐的重量百分比并非以基本相同的手段实现基本相同的功能,达到基本相同的效果,本领域的普通技术人员无需经过创造性劳动就能联想到,因此,灯盏花素盐的重量百分比是该产品专利的必要技术特征。
1.2龙津公司按自己的专利方法生产的药品是否侵犯原告的专利权
龙津公司认为,按自己的专利方法生产的药品,不会侵犯他人的专利权。法院认为,当原告的专利被解释为两项独立权利要求时,即意味着无论该产品是用什么方法生产出来的,只要生产出来的产品落入原告的第一项权利要求范围就认定是侵权行为。
1.3药品中一些成分存在无法检验的问题
龙津公司认为,国家药品标准中至今没有灯盏花素的检定方法,云南省分析测试中心的鉴定结论是通过推论、测算得出的,缺乏鉴定依据,提出药品中应当包括灯盏花素甲盐、乙盐和氨基酸盐,而鉴定只推算了灯盏花素乙盐。法院认为,根据现有关于灯盏花素的药品标准记载,灯盏花素含量以乙素含量计算,鉴定报告记载氨基酸是游离态,而且,“权利要求1”表述的灯盏花素盐的百分含量是用“或”连接,即只推算乙素的含量即可。
1.4侵权赔偿数额
由于难以查明龙津公司的侵权获利情况,法院根据《关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》给予了较高赔偿数额的认定,昆明市高级人民法院认为,原判认为该新药发明专利有一定科技含量和商业价值,被告长时间侵权,故维持原判,确定被告龙津公司赔偿原告人民币45万元。
2案例引发的思考
2.1中药专利审查标准
我国专利审查指南中包含了对化学领域以及生物医药领域发明专利的规定,却没有针对中药专利审查的内容。中药多以中医理论为指导,形成了独特的药性理论和推理方法,其配伍规律、炮制方法、有效成分等至今无法用现代科学解释和掌控,因此,对中药的创新研究也不能完全用化学审查标准。有时候微小的工艺改变,在现代科学看来是侵权,而对成分不能完全明晰的整体来说,也许产生了奇妙的变化。因此,现有的“三性”标准套用到中药专利上有些勉为其难。中药复方、粗提物、有效部位、有效成分、改剂型等不同类别的中药发明专利应当结合其自身特点给予评判。